De ontwikkeling van gentherapie voor SCID: toen en nu

In 1969 werden de eerste succesvolle beenmergtransplantaties uitgevoerd bij kinderen met ernstige gecombineerde immuundeficiëntie, in het Engels: severe combined immune deficiency, afgekort als SCID. Kinderen met SCID worden zonder afweersysteem geboren. Dit betekent dat ze geen afweer hebben tegen bacteriën en virussen en dus heel snel ziek worden en komen te overlijden. De bekendste patiënt is David Vetter, ook wel de bubble boy genoemd. Sinds 2013 is er een gentherapie voor ADA-SCID. De eerste in Leiden behandelde patiënt, die stamceltransplantatie onderging, bereikte in 2018 volledig gezond de leeftijd van 50 jaar en daarmee de nationale pers.

Wilco, genezen van een ernstige afweerstoornis, geeft een kus door het plastic van de steriele ‘bubbel’ aan Yacine, een ander kind met ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID) die een beenmergtransplantatie kreeg in het Neckerziekenhuis in Parijs (2002). Hier kreeg Wilco in 1999 zijn eerste gentherapie. © Getty Images

Diagnose SCID

De diagnose SCID werd vroeger gesteld op basis van een abnormale hevige reactie op de pokkenvaccinatie, maar toen deze vaccinatie niet meer nodig was, liepen de SCID-diagnoses sterk terug. In de VS werd enkele jaren geleden immuundeficiëntie in de hielprik opgenomen, waarmee de frequentie vervijfvoudigde. Dit betekende dat 80% van de immuundeficiënties werden gemist. In Nederland worden nu ook de eerste stappen gezet om SCID in de hielprikscreening op te nemen.

Beenmergtransplantatie voor SCID

Bij SCID is een beenmergtransplantatie eenvoudig: 1% van het beenmerg van de donor wordt met een naald opgezogen en via een infuus in de bloedbaan van de patiënt gebracht. Vrijwel alle ingebrachte stamcellen vinden zelf hun weg naar het beenmerg. Aangezien de ontvangers geen afweersysteem hebben, wordt het donorbeenmerg niet afgestoten. Wel is er een risico dat het donorbeenmerg, dat ook afweercellen bevat, de ontvanger afstoot. We noemen dat graft-versus-host disease (GvHD). In 1986 waren de eerste 162 patiënten met SCID en enkele andere aandoeningen doorgaans succesvol getransplanteerd met donorbeenmerg. Dit was het werk van een samenwerkingsverband van vier medische centra: Rijswijk/Leiden, Ulm, Londen en Parijs.

Gentherapie voor SCID

Beenmergtransplantatie werd vervolgens doorontwikkeld voor de behandeling van leukemie, wat medio jaren 80 van de vorige eeuw in de Rotterdamse Daniel den Hoed Kliniek realiteit werd. Inmiddels zijn er wereldwijd 1,4 miljoen beenmergtransplantaties uitgevoerd, in hoofdzaak voor leukemie, maar ook voor een aantal erfelijke aandoeningen. In die tijd doemde ook het vergezicht van gentherapie boven de horizon op. Twee van de vier centra van de eerste beenmergtransplantaties voor SCID, te weten Londen en Parijs, ontwikkelden voor deze aandoening een gentherapie. Het bleek een lang traject. Het duurde tot 2000 voor het Parijse onderzoek onder leiding van Alain Fischer aan de eerste twee SCID-X1-patiënten werd gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift Science.

De medische studie die volgde voor twintig SCID-X1-patiëntjes toonde aan dat de behandeling zeer effectief was: 18 patiëntjes genazen volledig. Bij een donorbeenmergtransplantatie is dat naar verwachting minder dan de helft. Helaas trad er na 3 jaar een ernstige complicatie op. Vijf patiëntjes ontwikkelden leukemie en na 13 jaar volgde een zesde patiënt. Het was een goed behandelbare leukemie maar toch overleed 1 patiëntje aan de complicaties van de leukemiebehandeling. De veiligheid op lange termijn was in het geding.

Zoeken naar een veilige vector

Een Europees consortium, dat onderzoek deed naar de verdere ontwikkeling van gentherapie voor erfelijke aandoeningen, had binnen enkele weken de oorzaak van de leukemie opgehelderd. In de medische studies werd als vector het mouse leukemia virus gebruikt, dat zich bij voorkeur nabij proto-oncogenen in het genoom van de stamcellen nestelde. Proto-oncogenen zijn genen die kanker kunnen veroorzaken als ze verkeerd tot expressie komen. In alle SCID-patiënten die leukemie kregen bleek het retrovirus bij het LMO2-gen terechtgekomen, een essentieel gen voor witte bloedcellen. Dit was de oorzaak van de leukemie.

Het veiligheidsrisico is opgelost door het mouse leukemia virus te vervangen door het HIV-1 lentivirus, een retrovirus dat aids veroorzaakt, maar dat voor deze toepassing geheel geneutraliseerd is. Dit lentivirus heeft geen voorkeur voor integratie dichtbij proto-oncogenen. Inmiddels is het lentivirus verder ontwikkeld en is het self-inactivating, waardoor er weinig van overblijft zodra het zijn werk als vervoerder (de “taxi”) van het functionele gen heeft voltooid.