Gentherapie voor erfelijke ziekten
Onder gentherapie verstaan we een geneesmiddel dat als werkzame stof een stukje DNA bevat dat de erfelijke mutatie in het niet werkende gen kan corrigeren, vervangen of verwijderen. Bij de gentherapie die we hier bespreken wordt de erfelijke mutatie in het gen niet gecorrigeerd maar wordt een extra werkende kopie van het gen in het lichaam gebracht. Dit extra gen bevat alle instructies waarmee het lichaam zelf weer het werkende eiwit kan maken.
Het doel van gentherapie bij erfelijke ziekten is met één behandeling langdurende (levenslange) correctie en verbetering van de symptomen te krijgen, met geen of minimale bijwerkingen. Bijvoorbeeld, mensen die lijden aan hemofilie missen door mutaties in het stollingsfactor-gen de juiste genetische informatie om zelf de stollingsfactor te maken. Daarom krijgen ze drie keer per week injecties met stollingsfactor om levensgevaarlijke bloedingen te voorkomen. Wanneer met gentherapie een goede kopie van het stollingsfactor-gen in de levercellen wordt gebracht, gaat het lichaam zelf weer deze stollingsfactor produceren. Wordt er eenmaal voldoende stollingsfactor gemaakt, dan zijn de injecties met stollingsfactor niet meer nodig.
Eerste gentherapieën
Sinds 2016 zijn er diverse producten voor ernstige genetische ziekten goedgekeurd om op de markt te brengen: één voor een primaire afweerstoornis, één voor een oogziekte die tot blindheid leidt en één voor de bloedziekte beta-thalassemie. In Europa verwachten we de goedkeuring van Zolgensma, een gentherapie voor de dodelijke vorm van de spierziekte SMA, in het eerste kwartaal van 2020. In 2017 is een andersoortig geneesmiddel voor SMA goedgekeurd: Nusinersen (Spinraza). Nusinersen behoort tot een groep geneesmiddelen die anti-sense-oligonucleotiden wordt genoemd. Deze anti-sense-oligonucleotiden kunnen ook fouten in genen corrigeren, maar doen dat op een andere manier dan toevoeging van een functioneel gen. Omdat antisense-oligonucleotiden geen blijvende verandering in het DNA teweeg brengen, vallen ze niet onder de toelatingseisen voor gentherapie.
Dit is maar het begin van de toepassing van gentherapie. Met meer dan 800 cel- en gentherapieproducten in ontwikkeling, ook voor momenteel onbehandelbare ziekten zoals Duchenne spierdystrofie en de ziekte van Huntington, kunnen we nog veel behandelingen verwachten in de toekomst.
Wat zijn de uitdagingen bij de toepassing van gentherapie?
Soms belastende toedieningsprocedures
Er zijn op dit moment twee succesvolle technieken voor gentherapie om een werkend gen in het lichaam te krijgen: het lentivirus en adeno-associated virus (AAV). Gentherapie op basis van AAV is relatief eenvoudig toe te dienen aan de patiënt. De huidige behandeling op basis van het lentivirus is een complexere procedure en een combinatie van gen- en celtherapie, met een stamceltransplantatie procedure. Hiervoor moeten eerst de beenmergstamcellen van de patiënt worden geoogst, behandeld met de lentivirale vector om het functionele gen in te brengen en daarna aan de patiënt worden teruggeven. Dit gebeurt in speciale behandelcentra met getraind personeel en alle benodigde faciliteiten.
De veiligheid op de lange termijn is nog onbekend
Het aantal personen dat deze behandelingen heeft ontvangen is tot nu toe zeer beperkt. In het verleden zijn er wel gevallen van kanker opgetreden na gentherapie. Dit is tot nu toe nog niet gebeurd met de huidige AAV of lentivirale vectoren. Maar de gegevens zijn nog beperkt: veelal is er minder dan 10 jaar opvolging van de behandelde personen.
Vergoeding van therapie
Een andere uitdaging is de kostprijs van de therapie en in het geval van de stamceltherapie de bijkomende kosten van de benodigde procedures. Het huidige systeem van vergoeding van geneesmiddelen is gebaseerd op geneesmiddelen die lange tijd gebruikt moeten worden en past niet goed bij deze eenmalige behandelingen. Het is wel duidelijk dat als behandelingen even goed of zelfs beter werken, eenmalige behandelingen de voorkeur hebben boven therapieën die levenslang moeten worden gebruikt.
De verwachting is dat de lange termijn baten van deze eenmalige therapieën de hoge kosten rechtvaardigen. Voor bepaalde gentherapieën zijn al regelingen in werking die zijn gebaseerd op de behandeluitkomst. Wordt een behandeluitkomst niet gehaald, dan stort de fabrikant een bedrag terug. Een ander voorstel voor bekostiging van dit soort dure therapieën is een jaarlijkse betaling voor een aantal jaar in plaats van het gehele bedrag ineens.
Wat kunnen we in de toekomst verwachten met betrekking tot de AAV en lentivirale gentherapieën?
De virale vectoren worden nog steeds verbeterd wat betreft veiligheid en de werkzaamheid van het functionele gen. De productie van de vectoren op grotere schaal moet meestal nog verbeterd worden om alle patiënten, die in aanmerking komen voor de therapie, te kunnen behandelen.
Ook de procedure voor de bloedstamceltransplantatie kan nog verbeterd worden. Nu is bijvoorbeeld nog chemotherapie nodig om in het beenmerg plaats te maken voor de behandelde stamcellen. Dit is toxisch voor het hele lichaam. Andere behandelingen die minder kans op complicaties geven, zijn in ontwikkeling.
Het is duidelijk dat de vooruitgang in gentherapie mogelijkheden biedt voor ziekten die tot nu toe niet behandelbaar waren. En de nieuwe toekomstige technologie, gene editing (waaronder Crispr-Cas), staat ook volop in de belangstelling. Maar om deze huidige en toekomstige behandelingen tot wasdom te laten komen, is er verregaande samenwerking en inspanning nodig, nu en in de toekomst.
