Geen producten in je winkelmand.

11 maart 2020
normaal verdiepend
15 minuten

Gentherapie voor erfelijke ziekten – van belofte naar realiteit

De auteurs

In mei 2019 kreeg Zolgensma, het meest kostbare geneesmiddel van de wereld, markttoelating in de Verenigde Staten. Zolgensma is een gentherapie voor spinale musculaire atrofie (SMA), een spierziekte waarbij kinderen vaak niet ouder worden dan 2 jaar. Het is een eenmalige behandeling, maar wel met een prijskaartje van € 2 miljoen. Het is niet vreemd dat deze kosten vooralsnog brede toepassing belemmeren. Maar als hier een oplossing voor wordt gevonden, dan staan we aan het begin van een grote medische doorbraak. Decennia van onderzoek aan DNA van menselijke genen en studie van hun functie, kunnen dan gebruikt worden bij de behandeling van ernstige erfelijke ziekten.

De ontwikkeling om organismen gericht genetisch te veranderen begon in 1973. Tien jaar later konden we bijvoorbeeld het hormoon insuline produceren door het insuline-gen in bacteriën of gistcellen te brengen. Mensen met suikerziekte waren voor hun behandeling daardoor niet meer afhankelijk van insuline dat uit dierlijk slachtafval werd gehaald. Een volgende stap was om erfelijke ziekten aan te pakken.

Erfelijke ziekten met één defect gen

Er zijn meer dan 7.500 verschillende erfelijke ziekten bekend. Een gedeelte wordt veroorzaakt door een mutatie in één gen, een zogeheten mono-genetische aandoening. Een gen bevat alle genetische informatie voor één specifieke eigenschap, zoals oogkleur, of een bepaald eiwit, zoals insuline. Vele processen in het lichaam worden geregeld door eiwitten, en het DNA is de code voor deze eiwitten. De structuur van zo’n eiwit bepaalt de precieze werking. Eén klein foutje in die structuur en het eiwit werkt maar gedeeltelijk of helemaal niet meer. Zo kan één verkeerde base (mutatie) in de 3 miljard basen waaruit ons DNA is opgebouwd, een levenslange ziekte veroorzaken.

Van circa 40% van de meer dan 7.500 erfelijke aandoeningen is het gendefect geïdentificeerd. Daarmee komen dus ongeveer 3.000 erfelijke ziekten in aanmerking voor gentherapie. Hoewel deze ziekten allemaal zeldzame ziekten zijn, wordt geschat dat in de Europese Unie 30 miljoen mensen lijden aan een zeldzame erfelijke ziekte. In Nederland zijn dit naar schatting ongeveer 1 miljoen mensen. Erfelijke aandoeningen zijn aangeboren en 75% van deze ziekten openbaart zich op kinderleeftijd.

Huidige behandeling van erfelijke ziekten

Op dit moment is voor ongeveer 5% van de erfelijke ziekten een behandeling beschikbaar. De behandeling bestaat uit levenslange therapie met medicijnen of een dieet. Voor een klein aantal erfelijke ziekten die behandelbaar zijn, worden baby’s direct na de geboorte getest via de hielprik. Het is belangrijk dat deze ziekten snel na de geboorte worden ontdekt. Daarmee kan zeer ernstige schade aan de lichamelijke en geestelijke ontwikkeling voorkomen worden.

Het is vaak moeilijk om goede cijfers over erfelijke aandoeningen te verkrijgen. Er wordt aangenomen dat de kosten voor behandeling van erfelijke ziekten een groot beslag op het gezondheidszorgbudget leggen: waarschijnlijk meer dan 20%. Dit is tweemaal zoveel als voor kanker. Deze hoge kosten zijn het gevolg van de levenslange zorg en symptomatische behandelingen voor sommige erfelijke aandoeningen. De aanpassingen in woon- en werkomgeving en het economisch verlies als gevolg van de intensieve zorg door de ouders, komt hier nog bovenop. Een genezende therapie is er niet tot nauwelijks. De huidige behandelingen bestaan uit genetisch advies aan de ouders, prenatale diagnostiek en symptomatische behandeling. Voor deze ziekten is de denkbare oplossing: de correctie van het genetisch defect bijvoorbeeld door toevoeging van een functioneel gen via gentherapie, een onvervulde medische behoefte.

De correctie van een genetisch effect door toevoeging van een functioneel gen wordt mogelijk gemaakt met gentherapie. © Shutterstock

Gentherapie voor erfelijke ziekten

Onder gentherapie verstaan we een geneesmiddel dat als werkzame stof een stukje DNA bevat dat de erfelijke mutatie in het niet werkende gen kan corrigeren, vervangen of verwijderen. Bij de gentherapie die we hier bespreken wordt de erfelijke mutatie in het gen niet gecorrigeerd maar wordt een extra werkende kopie van het gen in het lichaam gebracht. Dit extra gen bevat alle instructies waarmee het lichaam zelf weer het werkende eiwit kan maken.

Het doel van gentherapie bij erfelijke ziekten is met één behandeling langdurende (levenslange) correctie en verbetering van de symptomen te krijgen, met geen of minimale bijwerkingen. Bijvoorbeeld, mensen die lijden aan hemofilie missen door mutaties in het stollingsfactor-gen de juiste genetische informatie om zelf de stollingsfactor te maken. Daarom krijgen ze drie keer per week injecties met stollingsfactor om levensgevaarlijke bloedingen te voorkomen. Wanneer met gentherapie een goede kopie van het stollingsfactor-gen in de levercellen wordt gebracht, gaat het lichaam zelf weer deze stollingsfactor produceren. Wordt er eenmaal voldoende stollingsfactor gemaakt, dan zijn de injecties met stollingsfactor niet meer nodig.

Eerste gentherapieën

Sinds 2016 zijn er diverse producten voor ernstige genetische ziekten goedgekeurd om op de markt te brengen: één voor een primaire afweerstoornis, één voor een oogziekte die tot blindheid leidt en één voor de bloedziekte beta-thalassemie. In Europa verwachten we de goedkeuring van Zolgensma, een gentherapie voor de dodelijke vorm van de spierziekte SMA, in het eerste kwartaal van 2020. In 2017 is een andersoortig geneesmiddel voor SMA goedgekeurd: Nusinersen (Spinraza). Nusinersen behoort tot een groep geneesmiddelen die anti-sense-oligonucleotiden wordt genoemd. Deze anti-sense-oligonucleotiden kunnen ook fouten in genen corrigeren, maar doen dat op een andere manier dan toevoeging van een functioneel gen. Omdat antisense-oligonucleotiden geen blijvende verandering in het DNA teweeg brengen, vallen ze niet onder de toelatingseisen voor gentherapie.

Dit is maar het begin van de toepassing van gentherapie. Met meer dan 800 cel- en gentherapieproducten in ontwikkeling, ook voor momenteel onbehandelbare ziekten zoals Duchenne spierdystrofie en de ziekte van Huntington, kunnen we nog veel behandelingen verwachten in de toekomst.

Wat zijn de uitdagingen bij de toepassing van gentherapie?

Soms belastende toedieningsprocedures

Er zijn op dit moment twee succesvolle technieken voor gentherapie om een werkend gen in het lichaam te krijgen: het lentivirus en adeno-associated virus (AAV). Gentherapie op basis van AAV is relatief eenvoudig toe te dienen aan de patiënt. De huidige behandeling op basis van het lentivirus is een complexere procedure en een combinatie van gen- en celtherapie, met een stamceltransplantatie procedure. Hiervoor moeten eerst de beenmergstamcellen van de patiënt worden geoogst, behandeld met de lentivirale vector om het functionele gen in te brengen en daarna aan de patiënt worden teruggeven. Dit gebeurt in speciale behandelcentra met getraind personeel en alle benodigde faciliteiten.

De veiligheid op de lange termijn is nog onbekend

Het aantal personen dat deze behandelingen heeft ontvangen is tot nu toe zeer beperkt. In het verleden zijn er wel gevallen van kanker opgetreden na gentherapie. Dit is tot nu toe nog niet gebeurd met de huidige AAV of lentivirale vectoren. Maar de gegevens zijn nog beperkt: veelal is er minder dan 10 jaar opvolging van de behandelde personen.

Vergoeding van therapie

Een andere uitdaging is de kostprijs van de therapie en in het geval van de stamceltherapie de bijkomende kosten van de benodigde procedures. Het huidige systeem van vergoeding van geneesmiddelen is gebaseerd op geneesmiddelen die lange tijd gebruikt moeten worden en past niet goed bij deze eenmalige behandelingen. Het is wel duidelijk dat als behandelingen even goed of zelfs beter werken, eenmalige behandelingen de voorkeur hebben boven therapieën die levenslang moeten worden gebruikt.

De verwachting is dat de lange termijn baten van deze eenmalige therapieën de hoge kosten rechtvaardigen. Voor bepaalde gentherapieën zijn al regelingen in werking die zijn gebaseerd op de behandeluitkomst. Wordt een behandeluitkomst niet gehaald, dan stort de fabrikant een bedrag terug. Een ander voorstel voor bekostiging van dit soort dure therapieën is een jaarlijkse betaling voor een aantal jaar in plaats van het gehele bedrag ineens.

Wat kunnen we in de toekomst verwachten met betrekking tot de AAV en lentivirale gentherapieën?

De virale vectoren worden nog steeds verbeterd wat betreft veiligheid en de werkzaamheid van het functionele gen. De productie van de vectoren op grotere schaal moet meestal nog verbeterd worden om alle patiënten, die in aanmerking komen voor de therapie, te kunnen behandelen.

Ook de procedure voor de bloedstamceltransplantatie kan nog verbeterd worden. Nu is bijvoorbeeld nog chemotherapie nodig om in het beenmerg plaats te maken voor de behandelde stamcellen. Dit is toxisch voor het hele lichaam. Andere behandelingen die minder kans op complicaties geven, zijn in ontwikkeling.

Het is duidelijk dat de vooruitgang in gentherapie mogelijkheden biedt voor ziekten die tot nu toe niet behandelbaar waren. En de nieuwe toekomstige technologie, gene editing (waaronder Crispr-Cas), staat ook volop in de belangstelling. Maar om deze huidige en toekomstige behandelingen tot wasdom te laten komen, is er verregaande samenwerking en inspanning nodig, nu en in de toekomst.

 

Over de auteurs

Dr. Mariëtte Driessens
Beleidsmedewerker Onderzoek bij de VSOP
Gerard Wagemaker
Emeritus hoogleraar hematologie Erasmus Universiteit en bestuurslid bij de NVGCT
Astrid van de Graaf
Redacteur
Piter Bosma
Universitair hoofddocent liver directed gene therapy bij Amsterdam UMC, en bestuurslid bij de NVGCT
Ben Hamel
emeritus hoogleraar Klinische Genetica en bestuurslid bij BWM