Technologieën voor gentherapie: lentivirus en adeno associated virus (AAV) - Biowetenschappen & Maatschappij

Geen producten in je winkelmand.

11 maart 2020
normaal verdiepend
15 minuten

Technologieën voor gentherapie: lentivirus en adeno associated virus (AAV)

De auteurs

Om een gen in een lichaamscel te brengen, is een geschikt vervoermiddel nodig. Dit noemen we een vector. De meeste effectieve vectoren voor gentherapie op dit moment zijn vectoren waarbij het functionele gen verpakt zit in het omhulsel van een virus. Welk virusomhulsel gebruikt wordt, hangt af van het orgaan of lichaamsweefsel dat behandeld moet worden. Het virus zelf is onschadelijk gemaakt, zogezegd geneutraliseerd, waardoor het niet meer ziek kan maken en het zich ook niet meer kan vermeerderen.

Een promotor bepaalt waar het toegevoegde gen gaat werken

Wanneer een gen op een nieuwe plaats in een genoom, het genetisch materiaal in een cel, wordt gezet, heeft het een zogenoemde promotor nodig om daar te functioneren. Voor ieder functioneel gen moet een geschikte promotor gevonden worden, zodat het gen in het juiste orgaan in het lichaam actief wordt. Voor gentherapie met lentivirus in bloedvormende stamcellen zijn er verschillende promotoren in gebruik afhankelijk of het gaat om behandeling van de rode bloedcellen, de witte bloedcellen of de bloedplaatjes. Gentherapie op basis van AAV wordt nu bijvoorbeeld toegepast in levercellen, spiercellen, en zenuwcellen.

Momenteel zijn twee technologieën voor gentherapie voor zeldzame ziekten het meest succesvol:

1. Gentherapie op basis van lentivirus

Sommige erfelijke ziekten kunnen behandeld worden door het functionele gen in de stamcellen van het beenmerg te brengen. De gentherapie kan dan buiten het lichaam (ex vivo) uitgevoerd worden. De behandelde cellen kunnen vervolgens via de bloedbaan teruggegeven worden aan de patiënt, net zoals bij een beenmergtransplantatie gebeurt. Voor deze behandeling worden retrovirale vectoren gebruikt die het gen in het erfelijke materiaal van de patiënt plakken. Ook als de cel deelt, blijft het nieuwe functionele gen aanwezig en dus actief. Daardoor blijft deze behandeling waarschijnlijk levenslang werken.

De gentherapie kan buiten het lichaam uitgevoerd worden. De behandelde cellen kunnen vervolgens via de bloedbaan teruggegeven worden aan de patiënt, net zoals bij een beenmergtransplantatie gebeurt. © iStockphoto

 

Medische studies met retrovirale vectoren vinden al plaats sinds de jaren tachtig van de vorige eeuw. Het heeft een hele tijd geduurd voordat onderzoekers een veilige retrovirale vector konden vinden. Tegenwoordig worden lentivirale vectoren gebruikt om het functionele gen in het genoom van de beenmergstamcellen te plakken.

Voor de erfelijke bloedziekte beta-thalassemie is in mei 2019 een behandeling voorwaardelijk goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau. Behandelingen voor andere bloedziekten, afweerstoornissen en diverse stofwisselingziekten zijn in ontwikkeling.

 

2. Gentherapie op basis van adeno associated virus

Bij sommige andere erfelijke ziekten is het nodig het gehele orgaan of weefsel te behandelen. Dit kan alleen door directe toediening van de virale vector aan de patiënt, de zogenoemde in vivo gentherapie. Bij deze vorm wordt het omhulsel van het adeno associated virus (AAV) gebruikt. Dit is een onschadelijk virus en kent verschillende subtypen die worden aangegeven door een nummer. Bijvoorbeeld subtype AAV5 of AAV8 wordt goed opgenomen door de lever en dit wordt gebruikt bij gentherapie voor hemofilie; subtype AAV1 wordt goed opgenomen door de spieren en wordt daarom gebruikt bij gentherapie voor spierziekten.

Het nadeel van de AAV-vector is dat het maar beperkte ruimte heeft voor een functioneel gen. Heel grote genen zoals bijvoorbeeld het gen voor het eiwit dystrofine dat nodig is voor Duchenne spierdystrofie of het gen voor Factor VIII dat nodig is voor hemofilie, passen er niet helemaal in. Er wordt dan bijvoorbeeld getest of een verkorte versie van het gen gebruikt kan worden om de meest belangrijke functies van het grotere gen over te nemen.

Een voordeel van de AAV-vector in vergelijking met de lentivirusvector is dat de AAV-vector niet tot nauwelijks in het DNA van de celkern terecht komt en daar dus geen schade kan veroorzaken. De AAV-vector vormt een soort minichromosoom in de cel van de patiënt. Wetenschappers zeggen dan dat het episomaal aanwezig blijft. Hoe lang dit minichromosoom aanwezig en dus actief blijft, hangt af van het aantal celdelingen en het aantal aanwezige kopieën van de AAV-vector. Bij celdeling wordt het minichromosoom namelijk niet mee gekopieerd.

Er zijn niet veel gegevens over de veiligheid, met name op de lange termijn. De veiligheid bij dit type vector hangt af van hoe het afweersysteem reageert op het omhulsel. Wanneer stukjes van de AAV-vector worden herkend door het eigen afweersysteem, kan het afweersysteem de cellen die het functionele gen hebben opgenomen aanvallen. In de medische studies krijgen de behandelde patiënten soms een kuur van corticosteroïden: dit zijn medicijnen die de afweer onderdrukken en zo de afbraak van cellen met de virale vector kunnen tegengaan.

Het eigen afweersysteem kan ook ervoor zorgen dat AAV-gentherapie niet voor iedereen geschikt is. AAV is een virus dat voorkomt in de natuur en veel personen hebben al een infectie met dit onschadelijke virus doorgemaakt, waardoor ze antilichamen tegen AAV in het bloed hebben. In dat geval is AAV-gentherapie waarschijnlijk niet mogelijk, maar zeker weten we dat nog niet.

 

Over de auteurs

Dr. Mariëtte Driessens
Beleidsmedewerker Onderzoek bij de VSOP
Gerard Wagemaker
Emeritus hoogleraar hematologie Erasmus Universiteit en bestuurslid bij de NVGCT
Piter Bosma
Universitair hoofddocent liver directed gene therapy bij Amsterdam UMC, en bestuurslid bij de NVGCT
Abonnement

Mis nooit meer een cahier

Met een jaarabonnement mis je niets meer! Wil je altijd op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van de biowetenschappen? Neem dan een abonnement! Hiermee ontvang je een korting van 40% ten opzichte van de cahierprijs in de webwinkel. Daarnaast betaal je geen verzendkosten bij een abonnement. Het abonnement gaat in per 1 januari van het nieuwe kalenderjaar. Je kunt te allen tijde opzeggen, waarna je alleen nog de cahiers ontvangt die je hebt betaald.

Jaarabonnement
Vier keer per jaar krijg je onze boekjes automatisch thuisgestuurd. Zo bespaar je flink op de losse verkoopprijs en blijf je altijd op de hoogte.
Bekijk abonnement

Nooit meer iets missen?

Wil je altijd op de hoogte blijven van nieuwe boeken, dossiers en lesmaterialen? Schrijf je dan in voor onze nieuwsbrief. Wij sturen je maandelijks een overzicht van alle nieuwe content.

Schrijf je in