RNA-therapie – een veelbelovende behandeling van erfelijke ziekten

Sinds een aantal vaccins tegen het coronavirus op RNA-technologie is gebaseerd, heeft het begrip RNA aan bekendheid gewonnen. Maar behalve aan RNA-vaccins wordt er ook al jaren gewerkt aan de ontwikkeling van RNA-therapieën voor specifieke erfelijke aandoeningen, zoals spierziekten en blindheid. Maar wat is RNA-therapie eigenlijk? 

RNA is bekend als het tussenstadium tussen DNA en eiwit; het RNA bevat de code om eiwitten te maken en die code is afkomstig van een bepaald gen op het DNA. De productie van RNA en de bijbehorende eiwitten gebeurt op een uiterst gecontroleerde manier en alleen daar en wanneer het lichaam deze eiwitten nodig heeft. Daarna breekt de cel het RNA weer af.  

Tijdelijk karakter RNA 

De eigenschap dat RNA maar tijdelijk in een cel voorkomt, is de reden dat er bij de ontwikkeling van vaccins en behandelingen steeds meer op RNA in plaats van DNA wordt ingezet. Deze behandeling heeft het voordeel dat de lichaamscellen direct met het RNA aan de slag kunnen om eiwitten te maken, en dat RNA niet eerst zelf via het DNA moeten worden aangemaakt. Daarnaast zijn veranderingen aan DNA van permanentere aard, iets dat voor sommige behandelingen onwenselijk kan zijn. 

Erfelijke ziekten door fouten in het DNA 

Fouten in het DNA kunnen de oorzaak zijn van een grote verscheidenheid aan erfelijke aandoeningen. Afhankelijk van het gen dat defect is en de lichaamscellen waar het bijbehorende eiwit haar functie vervuld, kan dit zeer ernstige gevolgen hebben. Deze kunnen variëren van een aandoeningen die effect hebben op het hele lichaam (systemisch) wanneer een eiwit in meerdere organen een belangrijke rol speelt, tot aandoeningen van een enkel orgaan, zoals erfelijke blindheid.  

Behandelmethoden erfelijke ziektes 

Technologische vooruitgang heeft er de afgelopen decennia voor gezorgd dat er steeds meer begrip is van de gevolgen van erfelijke genetische fouten. Ook heeft dat geleid tot de ontwikkeling van behandelmethoden om de gevolgen van die fouten te herstellen. Bij de keuze welke behandelstrategie het meest kansrijk is, zijn er twee belangrijke aspecten: het soort gendefect en de toedieningsroute opdat het geneesmiddel de juiste cellen of weefsels bereikt. 

Soort gendefecten 

Gendefecten die in aanmerking komen voor RNA-therapie zijn bijvoorbeeld splicingsdefecten of genmutaties die leiden tot de aanmaak van een schadelijk RNA voor de cel. Splicing is het proces waarbij DNA-sequenties die niet voor eiwit coderen (de intronen) van een gen worden verwijderd zodat in het RNA alleen de voor eiwit coderende sequenties (exonen) aanwezig zijn, en er dus een goed eiwit kan worden gemaakt.  

DNA splicing is het proces waarbij bepaalde sequenties in een gen worden verwijderd, zodat alleen de voor eiwit coderende sequenties, ook wel exonen genoemd, overblijven. Het resultaat van splicing is een mRNA-molecuul (messenger RNA) dat alleen de informatie bevat om het specifieke eiwit te produceren dat het lichaam nodig heeft. Door te splicen kunnen verschillende eiwitvarianten ontstaan, die mogelijk verschillende functies vervullen in het lichaam. Splicing is een complex proces en de verstoring ervan kan leiden tot genetische aandoeningen. © Wikimedia Commons

Defecte genen uitschakelen 

Door kleine stukje synthetisch RNA, zogenoemde antisense oligonucleotiden (AONs), te gebruiken als geneesmiddel, zijn bepaalde splicingsdefecten te herstellen of schadelijke RNA-moleculen af te breken. Dit gaat als volgt: het toegediende AON-stukje bindt precies aan het defecte of schadelijke RNA-molecuul, waardoor een stukje dubbelstrengs RNA ontstaat dat niet meer actief is. Dit maakt deze vorm van therapie heel specifiek. Het nadeel is dat voor ieder gendefect een aparte AON moet worden ontwikkeld. 

Toedieningsroute 

Wat betreft het toedienen aan patiënten hebben AONs ook een aantal voordelen. Ze zijn een stuk kleiner dan bijvoorbeeld virale vectoren voor het toedienen van DNA-therapie waardoor ze makkelijk in bepaalde weefsels kunnen doordringen. Verder kunnen AONs heel gericht worden toegediend via het bloed (intraveneus), via de spieren (intramusculair), via ruggenprik in de hersenvloeistof (intrathecale) of in het glasvocht van het oog (intravitreal). Zo zijn er al succesvolle toepassingen van AONs op het gebied van erfelijke spierziekten, neurologische aandoeningen, neuromusculaire aandoeningen, leverziekten en erfelijke blindheid. 

Mogelijkheden 

Net als andere vormen van gentherapie zoals klassieke gentherapie of het meer recent ontwikkelde genome editing met CRISPR-Castechniek, heeft RNA-therapie zowel voordelen als nadelen. Welke therapie het best gekozen kan worden voor welke ziekte, of zelfs voor welke patiënt, hangt dus van veel verschillende factoren af. Naast de wetenschappelijke aspecten – soort gendefect, toediening, tijdelijke of permanente behandeling – komen er bij het toepassen van RNA-therapie ook nog een aantal ethische aspecten om de hoek kijken, zoals veiligheid, maakbaarheid en betaalbaarheid. Zie titel ‘sleutelen aan RNA‘.

In dit tijdperk van personalized medicine, waarin op basis van iemands genetisch profiel een haast individuele behandeling mogelijk is, ligt er een mooie toekomst voor RNA-therapieën en andere genetische therapieën in het verschiet. Maar dan moeten wel alle belanghebbenden – patiënten, artsen, onderzoekers en zorgprofessionals – de goede keuzen maken om het maximale uit deze technologie te halen.