Het olifantengeheugen voor ongewone omstandigheden voor de geboorte

Wat een moeder tijdens haar zwangerschap at, kan een leven lang effect hebben op de gezondheid van haar kinderen. Een lichaam kan dit soort informatie al die tijd onthouden door veranderingen in het epigenetische geheugen aan te brengen. Dat is de les van jarenlang onderzoek bij Hongerwinter- kinderen.

Hun moeders waren zwanger tijdens de Hongerwinter van 1944-1945 en leden honger met een baby in de buik. Naarmate de baby’s opgroeiden leek het op het eerste gezicht alsof zij de hongersnood achter zich hadden gelaten. Maar toen de jongens onder hen negentien werden en op moesten voor hun keuring voor militaire dienst, bleken ze vaker met overgewicht te kampen dan andere jongens.

Problemen met hart- en bloedvaten

De gezondheidsverschillen zetten zich door tijdens de rest van het leven. Toen Hongerwinterkinderen eenmaal mannen en vrouwen van tegen de 60 jaar waren geworden, hadden ze niet alleen vaker overgewicht, maar ook diabetes type 2 en meer slechte vetten in hun bloed, zoals cholesterol, dan mensen die als ongeboren kind geen hongersnood hadden meegemaakt. Naast deze verschillen, die wijzen op problemen met hart- en bloedvaten, ontwikkelden Hongerwinterkinderen ook vaker de hersenziekte schizofrenie. Geen wonder dus dat het verder volgen van de jongens na hun dienstkeuring liet zien dat zij een zo’n 10 procent grotere kans hadden om vroegtijdig te overlijden.

De relatie tussen de omstandigheden in de baarmoeder en latere gezondheid beperkt zich niet tot ondervoeding. Een heel scala aan omstandigheden, van complicaties tijdens de zwangerschap tot roken en obesitas kunnen langetermijneffecten hebben op de ontwikkeling en gezondheid van kinderen. Lang bleef onduidelijk hoe het kan dat het menselijk lichaam weet te onthouden wat het voor de geboorte heeft meegemaakt.

Lang bleef onduidelijk hoe het kan dat het menselijk lichaam weet te onthouden wat het voor de geboorte heeft meegemaakt. © Dennis van de Water. Rijksmuseum Boerhaave

In de eerste jaren van deze eeuw begonnen er resultaten van muizenonderzoek de wetenschappelijke bladen binnen te druppelen. De voeding van muizenvrouwtjes tijdens de zwangerschap bleek een directe invloed te hebben op de epigenetische programmering of afstelling van genen in hun nakomelingen. Dat sloot naadloos aan bij de kennis die er toen al over epigenetica was. In alle cellen van ons lichaam zit een kopie van hetzelfde DNA, maar in elke cel zijn alleen die genen actief die de cel nodig heeft voor zijn functie. En dat regelt de epigenetica. Als de epigenetische programmering verandert tijdens het leven dan kan het functioneren van een cel verstoord raken.

Hongerwinterkinderen

Om de vraag te beantwoorden wat er bij muizen in het laboratorium gebeurde ook op mensen van toepassing is, waren alle ogen gericht op Hongerwinteronderzoek. De treurige omstandigheden van de Hongerwinter maakt het mogelijk om de langetermijngevolgen van slechte omstandigheden tijdens de zwangerschap te onderzoeken bij mensen. Door een voedselboycot van de Nazi’s en een koude periode waren mensen aangewezen op rantsoenen.

Er zijn destijds meer dan twintigduizend mensen overleden aan de ontberingen. Ook waren er vrouwen zwanger of werden vrouwen zwanger in deze tijd. Sommigen van hen bevielen in vroedvrouwenklinieken of het Academisch Ziekenhuis Leiden, zoals het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) toen heette. Daar werd precies bijgehouden hoe de zwangerschap verliep. Deze medische dossiers zijn al die tijd bewaard gebleven en zo konden onderzoekers meer dan vijf decennia later op zoek gaan naar de mensen die toen als Hongerwinterkind waren geboren.

Om de Hongerwinterkinderen te kunnen vergelijken zijn twee groepen mensen opgezocht: mensen die voor of na de Hongerwinter in dezelfde klinieken waren geboren en de broers en zussen van de Hongerwinterkinderen die dus in de buik van dezelfde moeder hadden gezeten. Er is tussen deze groepen en de Hongerwinterkinderen een enorm verschil in de hoeveelheid voeding die het ongeboren kind tot zijn beschikking had om zich te ontwikkelen. Van al die mensen is bij het LUMC bloed afgenomen en uit de cellen in het bloed isDNA geïsoleerd waarmee de epigenetische informatie van genen in kaart is gebracht.

Eureka: het groeigen

Wat zelden gebeurt in wetenschappelijk onderzoek: al bij de eerste keer was het raak. Hongerwinterkinderen hadden een groeigen dat epigenetisch minder strak verpakt was dan hun broers en zussen. Dat was af te lezen aan de mate waarin het groeigen bedekt was met methylgroepen, een epigenetische verandering aan het DNA. Het belangrijkste inzicht was misschien wel dat vooral kinderen die tijdens de Hongerwinter waren verwekt zulke verschillen in DNA-methylering lieten zien. Dat is niet zo vreemd omdat de eerste dagen en weken na de bevruchting een extra gevoelige periode is waarin epigenetische verschillen kunnen ontstaan. In deze periode wordt de epigenetische informatie van het DNA eerst helemaal gewist en dan weer van de grond af aan opgebouwd.

Na de ontdekking van de afwijking bij het groeigen volgde onderzoek waarin de epigenetische informatie over het hele DNA in kaart werd gebracht. De keuze om met het groeigen te beginnen bleek toen een goede zet te zijn geweest: andere genen waar epigenetische verschillen werden gevonden waren ook vooral betrokken bij groei of bij de stofwisseling. En steeds waren het de kinderen die tijdens het prilste begin van hun bestaan de hongersnood hadden meegemaakt, die de meeste epigenetische verschillen lieten zien.

Als de epigenetica een steekje laat vallen

Een fascinerende vraag is waarom de omstandigheden tijdens de zwangerschap epigenetische verschillen bij een kind kunnen geven. Vaak wordt gedacht dat het een voorbereiding is van het lichaam op slechte tijden na de geboorte. De Hongerwinter zou het lichaam zo programmeren dat het na de geboorte bestand zal zijn tegen ondervoeding. Als dat zo was, dan bleek het geen slimme strategie: eenmaal geboren was de Hongerwinter al voorbij of duurde die niet lang meer.

Dit is een algemeen principe: de omstandigheden tijdens een mensenleven zijn zo veranderlijk, dat het onmogelijk is om op basis van de omstandigheden tijdens de negen maanden zwangerschap te voorspellen hoe de omstandigheden de rest van het leven zullen zijn. Kortom: voor de geboorte de epigenetica vastleggen voor de rest van het leven is evolutionair geen slimme strategie.

Hongersnood overleven dankzij epigenetica?

De meest simpele verklaring die wel kan kloppen, is dat honger het onmogelijk maakt voor het kind in de baarmoeder om zich probleemloos te ontwikkelen en het steken laat vallen in de epigenetische programmering. Maar er dringt zich nog een andere, interessantere verklaring op want epigenetische verschillen waren vooral bij groeigenen ontstaan. Als honger ertoe leidt dat de epigenetische rem van groeigenen losser is ingedrukt, dan kan het ongeboren kind beter groeien ondanks het gebrek aan voedingstoffen. Anders gezegd: dankzij de epigenetische veranderingen hebben Hongerwinterkinderen de hongersnood weten te overleven.
Maar dit gunstige effect op de korte termijn, heeft bijwerkingen op de lange termijn: de actievere groeigenen dragen later bij aan overgewicht en de daaropvolgende gezondheidsproblemen, zoals diabetes type 2.

Dan is er nog een vierde, ingewikkeldere verklaring. We weten dat elk individu epigenetisch anders is en we weten dat hongersnood miskramen tot gevolg heeft. Als een embryo met die ene toevallige epigenetische opmaak een grotere kans geeft om de hongersnood te overleven dan de andere, dan kan er sprake zijn van een vorm van natuurlijke selectie, vergelijkbaar met natuurlijke selectie op genetische eigenschappen tijdens de evolutie. De Hongerwinterkinderen die zijn onderzocht, hadden volgens deze hypothese het geluk toevallig epigenetisch te passen bij de honger in de baarmoeder en konden zo toch worden geboren.

Tijdelijk verschil

Tot nu toe is er vooral onderzoek gedaan naar de Hongerwinterkinderen, die de honger als ongeboren kind zelf hebben meegemaakt (intergenerationeel). Kunnen zij de epigenetische verschillen weer doorgeven aan hun kinderen (transgenerationeel)? Op basis van wat we nu weten is dat onwaarschijnlijk. Het is moeilijk voor te stellen dat er een mechanisme is ontstaan dat overerft om aangepast te zijn aan de omgeving van waarin de ouders of zelfs grootouders zich tientallen jaren geleden ontwikkelden. Honger en overvloed wisselden zich continu af tijdens de evolutionaire geschiedenis van de mensheid. Zo’n mechanisme zou daarom negen van de tien keer leiden tot een aanpassing aan een omgeving waar een individu zich op dat moment helemaal niet in bevindt.

Bovendien is er een herprogrammeringssysteem dat gemaakt lijkt om juist dit soort gevolgen over generaties te voorkomen. Zowel meteen na de bevruchting als iets later wanneer de geslachtcellen zich vormen, wordt het DNA gestript zodat alle methylgroepen verdwenen zijn en begint de opbouw van epigenetische informatie met een schone lei. Misschien dat er af en toe een epigenetisch verschil doorheen glipt, maar het is onwaarschijnlijk dat dit een relevante rol speelt bij de gezondheid van mensen.

Dit doet niets af aan het gegeven dat het fundament voor een gezond leven wordt gelegd in de baarmoeder, een periode waarin de omgeving een blijvende invloed kan hebben op onze gezondheid. In negatieve zin, zoals door de Hongerwinter, maar mogelijk ook in positieve zin, wat geweldige kansen biedt voor de preventie van hart- en vaatziekten en andere aandoeningen. Dankzij meer inzicht in epigenetica lukt het steeds beter om hier een vinger achter te krijgen.

Dit artikel komt uit het cahier Epigenetica. Download of bestel het cahier hier.