Toepassingen van gentherapie met een lentivirus

Stamcellen in het beenmerg maken rode bloedcellen, bloedplaatjes en witte bloedcellen. Gendefecten in deze bloedvormende stamcellen leiden tot allerlei bloed gerelateerde ziekten. Rode bloedcelziekten leiden vaak tot bloedarmoede, ziekten van bloedplaatjes tot bloedingen door problemen bij de bloedstolling en ziekten van de witte bloedcellen tot afweerstoornissen. Gentherapie in de bloedvormende stamcellen zou een aantal van deze ziekten kunnen genezen.

Gentherapie voor afweerstoornissen

In 2016 werd een mijlpaal behaald in de ex vivo gentherapie met beenmergstamcellen: het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) keurde Strimvelis voor de behandeling van de afweerstoornis ADA-SCID goed. Deze ziekte is meestal fataal voor jonge kinderen.

Er zijn inmiddels zo’n 134 erfelijke afweerstoornissen bekend, waarvan SCID-X1, ADA-deficiëntie, RAG1- en RAG2-deficiëntie, de vier meest voorkomende zijn. SCID-X1 en ADA-SCID zijn met succes behandeld in medische studies en stamcelgentherapie is daarmee de eerste keus behandeling geworden. Voor de andere twee heeft dit geleid tot voorbereiding van nieuwe medische studies.

Er zijn ook hobbels op de weg. Zo bleek dat gentherapie voor RAG1 kan leiden tot een ernstige auto-immuunaandoening. De dosering van de gentherapie blijkt bij deze aandoening heel kritisch te zijn. Een oplossing is daarvoor nog niet gevonden.

Gentherapie voor bloedziekten

In 2019 keurde de EMA Zynteglo voorwaardelijk goed voor de behandeling van de erfelijke bloedziekte beta-thalassemie. Deze behandeling zorgt ervoor dat een gendefect in de rode bloedcellen van de persoon zelf wordt gecorrigeerd. De mensen waarbij de behandeling succesvol is hoeven geen bloedtransfusies meer te ondergaan en hebben daardoor ook geen last meer van de complicaties, zoals ijzerstapeling in organen.

Gentherapie voor lysosomale stapelingsziekten

Voor een groep erfelijke stofwisselingsziekten, de lysosomale stapelingsziekten, zijn gentherapieën in ontwikkeling. Deze groep heeft als gemeenschappelijk kenmerk het opstapelen van meestal vet- of suikerachtige stoffen in het lichaam. De bekendste lysosomale stapelingsziekten zijn de ziekten van Pompe en Fabry. Deze ziekten zijn in het nieuws gekomen vanwege de hoge kosten van de enzym-vervangende therapie die in Nederland tot dusver wordt vergoed.

Huidige behandeling
De kosten van het enzym-vervangende middel Myozyme voor de ziekte van Pompe, dat levenslang tweewekelijks moet worden toegediend, zijn voor circa 120 patiënten € 60 miljoen euro per jaar. Daar komen ziekenhuisopnamen en aanpassingen in de woon- en werkomgeving nog bij. Over een periode van 20 jaar is dat totaal ruim 1 miljard euro. De vraagprijs van de industrie voor een gentherapie, in beginsel een eenmalige behandeling, lijkt uit te komen op € 1-3 miljoen.

Behalve de kosten, zijn er nog twee nadelen aan de huidige enzym-vervangende therapie:

• vooral patiënten die helemaal zonder het enzym worden geboren (de ‘klassieke’ ziekte van Pompe) maken antilichamen aan tegen het enzym, waardoor de effectiviteit sterk vermindert,
• het enzym, dat via een infuus in de bloedbaan wordt gebracht, passeert meestal de bloed-hersenbarrière niet, waardoor glycogeenstapeling in het zenuwweefsel van de hersenen en het ruggenmerg niet afneemt.

Gentherapie met stamcellen
Bij gentherapie voor lysosomale stapelingsziekten worden beenmergstamcellen ingezet als producent van het enzym of functionele eiwit. Het enzym komt via de stamcellen in de bloedbaan en wordt vervolgens opgenomen door de organen die het enzym nodig hebben, bij de ziekte van Pompe zijn dat de spieren, maar het varieert per aandoening.

Gezien de hoge productiesnelheid van bloedcellen zijn deze stamcellen uitermate geschikt voor deze toepassing. Bloedcellen leven maar kort, rode bloedcellen 3 maanden, bloedplaatjes 8 dagen en een bepaald type witte bloedcellen (de granulocyten) wordt twee keer per dag vervangen. Daartoe maken de bloedvormende stamcellen in het beenmerg van een volwassene 1 miljoen bloedcellen per seconde aan! Aan het eind van hun levensduur worden de bloedcellen afgebroken, en komt het via gentherapie geproduceerde enzym vrij in de bloedbaan.

Er zijn mogelijk nog andere voordelen van deze vorm van therapie:

• Aangezien de stamcellen ook de voorlopers zijn van het afweersysteem treedt vanzelf tolerantie op voor het nieuwe enzym. Het lichaam herkent het functionele enzym niet als lichaamsvreemd en produceert geen antilichamen tegen het enzym.
• Monocyten afkomstig van de stamcellen zijn wel in staat de bloed-hersenbarrière te passeren, en daar het enzym beschikbaar te maken. Hierdoor wordt mogelijk ernstige mentale achteruitgang voorkomen.

Lopend onderzoek voor andere ziekten
Lentivirale gentherapie kwam pas in 2013 voor het eerst in de kliniek voor een afweerstoornis en een stofwisselingsziekte. Er zijn momenteel diverse gentherapieën in ontwikkeling op basis van het lentivirus.

Barrières en oplossingen voor bredere toepassing van lentivirale gentherapie

De ontwikkeling van gentherapie voor erfelijke aandoeningen komt slechts langzaam van de grond. Daarvoor zijn meerdere redenen:

De regelgeving en veiligheidsvoorschriften
De regelgeving vereist dat (i) de effectiviteits- en veiligheidsevaluatie voorafgaand aan de medische studies tenminste twee jaar in beslag neemt onder Good Laboratory Practice (GLP) condities, en (ii) de implementatie in de kliniek onder GMP (Good Manufacturing Practice) verloopt, wat (iii) de kosten van medische studies opdrijft tot € 5 -10 miljoen. Een bedrag dat doorgaans moeilijk te vinden is en dus een barrière vormt voor de introductie van deze therapie.

Aandoeningen te zeldzaam
Slechts 20 tot 30 erfelijke aandoeningen komen in aanmerking voor commercialisering. De praktijk leert dat de grens waarbij een aandoening commercieel interessant geacht wordt ligt bij 1 per 50.000-200.000 geboortes. In de overige van de meer dan 7.500 aandoeningen is er geen basis voor commercialisering. Hoe we ervoor gaan zorgen dat mensen met deze aandoeningen toch behandeld kunnen worden is een groot vraagstuk. Hiervoor zijn nieuwe soorten samenwerkingen nodig tussen producenten, onderzoekers, artsen en patiënten.

De farmaceutische industrie richt zich in toenemende mate meer op gentherapie voor kanker dan op erfelijke aandoeningen, aangezien daarmee over het algemeen genomen meer te verdienen valt.

Bron: Orphanet https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php

Productiekosten
De kosten van de productie van de lentivirale vector, ook mede als gevolg van de regelgeving, bedragen € 500.000 tot 1 miljoen, waarmee tot voor kort gemiddeld slechts 6 tot 8 patiënten behandeld konden worden. Deze beperking is inmiddels opgelost door een efficiëntere transductiemethode, waardoor met de productie van 1 batch vector nu 60 tot 300 patiënten kunnen worden behandeld. Dit nieuwe proces is nog niet toegepast in de huidige medische studies.

De verbetering van de productie van de vectoren en het gehele proces gaat nog steeds door. Men verwacht veel van het Miltenyi Prodygi apparaat: een gesloten systeem voor gentherapie. Hierbij worden de verschillende stappen uitgevoerd in één apparaat en is er minder menskracht voor nodig.

De personele kosten van GMP kunnen zo aanzienlijk kunnen worden beperkt. Ook dit bedrijf (Miltenyi) richt zich momenteel op gentherapie voor kanker.